В 1789 году он завёл у себя дома типографию, а в мае 1790 года напечатал своё главное сочинение, «Путешествие из Петербурга в Москву».
Книга стала быстро раскупаться. Его смелые рассуждения о крепостном праве и других печальных явлениях тогдашней общественной и государственной жизни обратили на себя внимание самой императрицы, которой кто-то доставил «Путешествие» и которая назвала Радищева — «бунтовщик, хуже Пугачёва». Сохранился экземпляр книги, попавший на стол к Екатерине, которую она испещрила (исчеркала) своими циничными замечаниями. Там, где описывается трагическая сцена продажи крепостных на аукционе, императрица изволила написать: «Начинается прежалкая повесть о семье, проданной с молотка за долги господина».
В другом месте сочинения Радищева, где он повествует о помещике, убитом во время пугачёвского бунта своими крестьянами за то, что «каждую ночь посланные его приводили к нему на жертву бесчестия ту, которую он того дня назначил, известно же в деревне было, что он омерзил 60 девиц, лишив их непорочности», сама императрица написала — «едва ли не гистория (произведение) Александра Васильевича Салтыкова».
Радищев был арестован, дело его было перепоручено С. И. Шешковскому. Посаженный в крепость, на допросах Радищев вёл линию защиты. Он не назвал ни одного имени из числа своих помощников, уберёг детей, а также старался сохранить себе жизнь. Уголовная палата применила к Радищеву статьи Уложения о «покушении на государево здоровье», о «заговорах и измене» и приговорила его к смертной казни. Приговор, переданный в Сенат и затем в Совет, был утверждён в обеих инстанциях и представлен Екатерине.
4 сентября 1790 года состоялся именной указ, который признавал Радищева виновным в преступлении присяги и должности подданного изданием книги, «наполненной самыми вредными умствованиями, разрушающими покой общественный, умаляющими должное ко властям уважение, стремящимися к тому, чтобы произвести в народе негодование противу начальников и начальства и наконец оскорбительными и неистовыми изражениями противу сана и власти царской»; вина Радищева такова, что он вполне заслуживает смертную казнь, к которой приговорён судом, но «по милосердию и для всеобщей радости» казнь заменена ему десятилетней ссылкой в Сибирь, в Илимский острог (Иркутская губерния). Но после смерти Екатерины писателя помиловали. Радищев пробыл в местах заключения 6 лет. На приказе о высылке Радищева императрица собственной рукой написала: «едет оплакивать плачевную судьбу крестьянского состояния, хотя и то неоспоримо, что лучшей судьбы наших крестьян у хорошего помещика нет во всей вселенной.